 |
| |
 Studie: Anhaltende Wirkung und Langzeit-Sicherheit von Eculizumab bei PNH
|
Verfasst am Saturday, 23.07.2005 |
|
Erweiterte 52-Wochen Studie von Eculizumab für PNH-Patienten: Ergebnisse und Analysen Eculizumab-Studie (Shepherd)
Zusammenfassung
Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine hämatologische Erkrankung, die mit einer klonalen Ausbreitung roter Blutkörperchen einhergeht, welche die Fähigkeit verloren haben, sich gegen das Komplementsystem zu behaupten. Eculizumab, ein angepasster monoklonaler Antikörper, der an das C5 Komplement-Protein bindet, ist in der Lage, die hämtolytische Aktivität zu unterbinden.
Im Rahmen dieser Studie wurde die Langzeit-Sicherheit und Effizienz von Eculizumab bei 11 PNH Patienten ausgewertet. Nach einer Anfangsphase von 12 Wochen entschieden sich alle Patienten für eine Ausweitung der Studie über einen zusätzlichen Zeitraum von 52 Wochen. Bei allen Patienten reichte eine alle 12 bis 14 Tage verabreichte Dosis von 900 mg Eculizumab aus, um die Komplementkaktivität vollständig zu unterbinden. Eine dramatische Verringerung der Hämolyse mit folgenden Auswirkungen wurde während der gesamten Dauer der Studie erzielt:
- im Mittel verringerte sich der LDH-Wert von 3110 vor der Behandlung auf 622.4
- der Anteil der Roten Blutkörperchen vom PNH-Typ III stieg von 36.7% auf 58.4% an
- der Anteil von Tagen mit einem Paroxysmus, d.h. einer hämolytischen Krise gekennzeichnet durch einen hohen Hämoglubinanteil im Urin, sank von 3.0 auf 0.2 pro Patient und Monat
- die Transfusionsrate sank von 1.8 Einheiten pro Patient und Monat auf 0.3
- eine statistisch signifikante Verbesserung der Lebensqualität wurde erzielt
Eculizumab war zuverlässig, gut verträglich, und alle Patienten beendeten die Studie und haben die Absicht bekundet, sich einer weiteren Fortsetzung der Studie anzuschließen. Insgesamt konnte nachgewiesen werden, dass ein enger Zusammenhang zwischen der anhaltenden Verhinderung der Komplement-Aktivität und Hämolyse bzw. den Symptomen von PNH besteht.
Im Detail wurden folgende Ergebnisse bei Markern für Hämolyse sowie Blutkörperchen ermittelt.
Detailergebnisse:
Zur besseren Interpretation der Ergebnisse werden die 11 Teilnehmer der Studie nach dem Stand der Blutblättchen unter (5) oder über (6) 150 x 10 9/L in die Gruppen zytopenisch und nicht zytopenisch unterteilt.
- Pharmakokinetik
Während der Studie blieb bei 9 von 11 Patienten die Komplement Blockade über den gesamten Zeitraum erhalten. Bei zwei Patienten unterschritt die Konzentration von Eculizumab im Blutserum einen Grenzwert von 35 µg/l, so dass bei ihnen hämolytische Aktivität einsetzte. Diese konnte erneut für den Rest der Studie unterbunden werden, indem die Dosierung von 900mg Eculizumab alle 12 anstatt alle 14 Tage vorgenommen wurde.
- Maß für Hämolyse
Laktat Dehydrogenase (LDH) ist das biochemische Standardmaß für intravaskulare Hämolyse und bei PNH-Patienten häufig erhöht. Wie in der Zusammenfassung geschildert, konnte bei allen Teilnehmern eine deutlich Reduzierung erreicht von 3110 vor der Behandlung auf 622.4 beobachtet werden (Normalbereich 140-480).
Auch Aspartat Aminotransferase (AST), ein weiterer Marker für Hämolyse verringerte sich von 76.2 auf 30.1 (Normalbereich 10-40).
Die Messwerte für Haptoglobin, Hämoglobin, Bilirubin sowie die Anzahl der Blutplättchen und Retikulozyten änderten sich nicht ausschlaggebend im Verlauf der Therapie. Zusammengefasst wurden gemittelt über alle Teilnehmer folgende Werte über den Gesamtzeitraum von Studienphase I (12 Wochen) und II (52 Wochen) von 64 Wochen gemessen:
- LDH (150-480)
vorher: 3110.7 nachher: 622.4
- AST (10-40)
vorher: 76.2 nachher: 30.1
- Haptoglobin (0.5-2 g/dl)
vorher: 0.06 nachher: 0.14
- Hämoglobin (11.5-18 g/dl)
vorher: 10.0 nachher: 10.4
- Bilirubin (3-15 µmol/l)
vorher: 25.9 nachher: 28.7
- Retikulozyten (20-80 x 10 3/mm3)
vorher: 161.4 nachher: 189.6
- Plättchen (150-400 x 10 9/L)
vorher: 183.0 nachher: 180.8
- Typ III Rote Blutkörperchen (%)
vorher: 36.7 nachher: 58.4
- Typ II Rote Blutkörperchen (%)
vorher: 5.3 nachher: 13.2
- Typ III Weiße Blutkörperchen (%)
vorher: 92.1 nachher: 91.1
- Typ III Plättchen (%)
vorher: 92.4 nachher: 92.8
- Bluttransfusionen
Im Mittel nahm die Anzahl an Transfusionen innerhalb von 64 Wochen von 2.1 vor der Therapie pro Patient und Monat ab auf 0.5 .
Bei nicht zytopenischen (hypopastischen) Teilnehmern war die Abnahme mit 2.4 auf 0.2 /Patient/Monat deutlicher als bei zytopenischen mit 1.8 auf 0.8 /Patient/Monat .
- Lebensqualität
Verbesserungen der Lebensqualität wurden in folgenden Bereichen festgestellt:
- globaler Gesundheitsstatus
- physisch
- emotional
- kognitiv
- Fatigue
- Dyspnea
- Insomnia
- Schmerz
- Atemnot
- Darmträgheit
- Sicherheit
Alle Patienten beendeten die Studie. Es gab keine Todesfälle und auch keine Vorkommnisse von Thrombose im Verlaufe der 12 monatigen Behandlung. Es wurden keine Antikörper gegen Eculizumab gefunden. Alle Patienten hatten mindestens einen Zwischenfall, einer einen schweren. Die meisten Zwischenfälle fielen unter folgende Kategorien:
- Grippe-ähnliche Symptome (4x)
- Halsschmerzen (3x)
- Schmerzen (3x)
- Übelkeit (3x)
- Bluterguss (3x)
- Husten
- Infektion der oberen Atemwege
Ein Patient erfuhr eine Neutropenie begleitet von einer extravaskulär Hämolyse wahrscheinlich bedingt durch eine virale Infektion. Zuvor hatte er eine aplastische Anämie und wurde seit 14 Monaten mit Eculizumab therapiert. Im Verlauf der vermuteten viralen Krankheit fiel der Hämoglobinwert innerhalb eingiger Tage von 10.2 auf 5.3g/dL ohne merklichen Anstieg des LDH. Es wurden vier Einheiten Rote Blutkonserven verabreicht und beim nächsten Termin hatten sich der Hgb auf 10.7 normalisiert, doch die Neutrophilen waren auf 260/µl abgesunken. Nach zwei Wochen hatten sie sich auf mit 1600 knapp bis auf den Normwert (2000) erholt und der Patient war die restliche Laufzeit frei von Transfusionen. Der Behandelnde sieht keinen Zusammenhang zwischen dem Vorfall und der Therapie.
Im Detail wurden folgende Rückschlüsse aus der Studie gezogen:
Rückschlüsse:
Die deutliche Reduzierung von Transfusionen im Verlauf der ersten kurzen 12 wöchigen Studie konnte bei dieser erweiteren Studie über 52 Wochen bestätigt werden. Nicht zytopenische (hypoplastische) Patienten benötigen gegenüber vorher infolge der Therapie weniger Transfusionen als hypoplastische. Drei der hypopastischen Patienten wurden im Verlauf der erweiterten 5-Woche Studie mit Erythropoetin (EPO) behandelt. Zwei davon reagierten darauf mit einer erhöhten Produktion von Retikulozyten und einer Abnahme der Transfusionshäufigkeit. Dies könnte nahe legen, dass die Erythropoese bei hypoplastischen Patienten durch EPO zunimmt und eine begleitende Eculizumab-Therapie einer gesteigerten Hämolyse entgegenwirken kann. Drei der 11 Patienten sind nach wie vor transfusionsfrei.
Bei einem konstanten Hämoglobin-Niveau und einer gleichbleibenden Anzahl der Retikulozyten im Verlauf der Therapie nimmt der Transfusionsbedarf durch Eculizumab deutlich ab. Dadurch dass Eculizumab die Hämolyse einschränkt, stellt sich ein neues stabiles Hämoglobinniveau ein durch Faktoren wie die Knochenmarkfunktion, die Ausprägung des PNH-Klons und ggf. zusätzliche Transfusionen.
Thrombosen stellen für PNH-Patienten ein großes Risiko dar. Aus Studien geht ein Zusammmenhang hervor zwischen der Ausprägung des Klons mit Typ III - Neutrophilen und Thrombosen: 44% der PNH-Patienten mit einem hohen PNH-Klon erleiden innerhalb von 10 Jahren nach der Diagnose eine Thrombose. Man geht davon aus, dass viele Faktoren eine Thrombose bei PNH begünstigen:
- Abwesenheit von GPI-verankerten Komplement Antagonisten auf den Thrombozyten
- Hohe Konzentration von freien Hämoglobin im intravasalen Blutserum
- Freisetzung von Stickoxiden
Man könnte annehmen, dass Eculizumab den Beitrag der Faktoren und mithin das Risiko von Thrombosen verringert, was allerdings erst durch weitere Analysen und Studien bestätigt werden muss. Keiner der 11 Patienten hatte während der Studie einen Thrombosevorfall wobei 6 eine Warfarin-Therapie weiterhin durchführten.
Quelle:Hill A, Hillmen P, Richards SJ, Elebute D, Marsh JC, Chan J, Mojcik CF, Rother RP,
"Sustained response and long-term safety of eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria"
Blood, 2005 Jun 28
|
[ Zurück ] | |
|
Artikel - Wertung
|
Mittlere Wertung: 4
Stimmen: 6
|
|
|
Startseite
Top 10
Forum
